叢集性頭痛的藥物治療

叢集性頭痛的藥物治療

1. 病例介紹

一名35歲的男性病患因左側頭痛難耐已一星期的時間，病人自述在過去三

年來，斷斷續續的也有類似的頭痛感，其頭痛發作的位置大多為單側的劇烈、爆炸感的疼痛，會伴隨噁心感、流淚不止、流鼻水或鼻塞，休息並無法讓改善，因此每當頭痛時情緒也會比較躁動不安。在沒有使用任何藥物情形下每次約持續半小時到一小時的時間，發作頻次一天約5次左右，若頭痛發生在晚上，疼痛嚴重程度甚至影響睡眠，因此有時需要服用安眠藥才能夠入睡。過去頭痛曾在多家醫療院所治療，也曾自行在藥局購買止痛藥服用，但都不見好轉，於是求助於神經科治療。病人急性頭痛發作時對吸入氧氣(6L/min)的反應良好，約使用後15分鐘即可以緩解不適，唯持續時間無法持久，且設備只有醫院才有，使用上不甚方便。

回顧病人的過去病史，並沒有高血壓、糖尿病或其他疾病；平常沒有飲酒習

慣，但有抽菸且超過10年；家裡其他成員沒有類似患者的劇烈頭痛情形。身體檢查發現病人除頭痛急性發作時血壓較高 190/102 mmHg，其餘的理學檢查、生化、血液常規檢驗皆無特殊異常，完整的神經學檢查也並沒有發現任何神經學上的缺損。

根據患者的發作型態，初步診斷為三叉自律神經頭痛(trigeminal autonomic

cephalalgias)中的叢集性頭痛(cluster headache)，除了平日急性發作時開立ergotamine 1mg/caffeine 100mg (cafergot®) prn使用，隨後也開始積極加入預防性的藥物：verapamil 40mg TID和prednisone 10mg TID，患者對這兩者藥物反應良好，使用一星期後頭痛發作頻次降低至每天1次左右，無任何與藥物相關的不適感發生，隨後逐漸調降藥物劑量：verapamil 40mg BID和prednisone 10mg BID，總用藥約一個月的時間，此次頭痛週期結束、症狀緩解。

2. 叢集性頭痛的診斷及病因

雖然叢集性頭痛的發生率並不像偏頭痛、緊縮性頭痛常見，但其疼痛程度在

三者之中來說，對患者來說應該是最難以忍受的。根據國際頭痛學會的分類，此類患者通常是單側性、搏動且持續性的銳痛，位置在顳部、眼眶周圍，因此常伴隨流眼淚、眼瞼水腫、鼻塞的症狀。和偏頭痛患者不同點的地方是，偏頭痛病人發作時通常需要安靜地休息，頭痛才可緩解；但叢集性頭痛病人卻常伴隨著躁動、坐立不安，曾有病患描述頭痛起來時，想把頭塞到冰箱去冰敷試圖緩解，可想而知此種頭痛對病人造成的困擾程度有多大。

叢集性頭痛的診斷基準以及和另外兩種三叉自律神經頭痛：陣發性半邊頭痛(paroxysmal hemicrania)、短暫單側神經痛性頭痛發作合併結膜充血及流淚(short-lasting unilateral neuralgiform headaches with conjunctival injection and tearing；SUNCT)的差異處分別列於表一和表二。急性和慢性叢集性頭痛的不同處在於慢性發作的病人型態為症狀反覆長達一年以上或每次發作期之間的疼痛緩解天數小於一個月，不過慢性發作患者並不多，約佔10~15%左右。診斷的關鍵仍在於根據患者的頭痛發作型態，神經學影像檢查結果可幫助排除其他頭頸部的疾病，例如：頸動脈剝離(carotid artery dissection)、動脈瘤(aneurysm)、腦下垂體腺瘤(pituitary adenoma)等，因此建議至少要作一次神經影像檢查(CT或MRI)來排除其他可能引起頭痛的原因。

由於叢集性頭痛並不常見，所以目前並沒有大規模的流行病學研究結果，根

據大陸地區於1986年調查的資料，盛行率(prevalence)僅約0.07%。病患首次發作年齡大多集中在20~29歲的時期，且男性較多。但台灣近20年的資料顯示，男與女的比例由1982年時為11：1，到2004年的調查結果為3.6：1，比例有逐漸縮小的趨勢。抽菸、飲酒皆為叢集性頭痛的誘發因子之一，隨著時代變遷，女性外出工作比例增加，接觸到誘發因子的機會也隨之上升，因此這可能與生活型態的改變有關。

顧名思義，叢集性頭痛的一大特點即為週期性的發作，每次持續數週到數月

的時間，台灣此疾病的患者大多(41%)都是一年發作一次，每次發作時間在2到6周之間，以12月的時候發生頭痛的病人數最多，推測可能是當時的日照時數為一年中最短，所以較易誘發。以時間來區分的話，75%的患者頭痛集中於晚上10點到早上9點的區間，有時甚至發作於睡眠後90分鐘，與第一個快速動眼期(rapid eye movement)時間相符。一般認為此病發生的原因和下視丘(hypothalamus)有關，下視丘的前部交叉上核(suprachiasmatic nucleus)管理生理時鐘節律，退黑激素(melatonin)的分泌也由此調控，觀察到叢集性頭痛病人發作的時候，退黑激素的濃度減少；下視丘後部則與自主神經相關。另外因triptans類藥物對急性緩解效果良好，所以推測此疾病與三叉神經血管系統的活化、血管擴張相關。

3. 急性發作藥物治療

(1) 100% O2

以每分鐘7~12L的流速吸入100%的氧氣，70%的病患在使用15~20分鐘後

具顯著的改善，藥效發生時間快速，通常5分鐘內能夠緩解頭痛的不適。此治療方法沒有任何副作用或禁忌症，使用上安全，然而，其治療持續時間短，一但停止吸氧氣，病人的頭痛有可能馬上又發作；而且使用的設備只有醫療院所才有，使用上較不方便。
(2) Triptans類

此類藥物為血清素1B/1D (5-HT1B/1D)接受體的活化劑，能夠使血管收縮、

抑制三叉神經血管系統的活化。皮下注射6mg sumatriptan是現在美國食品藥物健康檢驗局(FDA)唯一所核准用於叢集性頭痛急性發作的藥物以及途徑，於15分鐘內的頭痛緩解率優於使用安慰劑的組別(74% vs 26%)。但是目前台灣所上市的品項只有sumatriptan (Imigran®，英格明)的速效錠以及鼻用噴劑，建議用量分別為每次50mg以及20mg。

Triptans常見的副作用包含了噁心/嘔吐、胸部不適感、四肢麻木或感覺異

常，多為暫時性且輕微的反應；另外應具有血管收縮的作用，因此懷孕或授乳的婦女、腦血管疾病患者、高血壓控制不良為使用禁忌症。
(3)麥角鹼(ergotamine)以及其複方製劑

Ergotamine的作用機轉類似triptans，但對血清素接受體的專一性比較小，

投與方式可使用口服、鼻噴劑、皮下或肌肉注射、直腸給藥，口服起始時間約15至30分鐘，但跟其他給藥方式相比仍不及。市面上目前有許多口服的麥角鹼複方製劑，例如：Cafergot®，內除了1mg ergotamine外，尚有100mg caffeine，可增加ergotamine於腸道的吸收速率、藥物血中濃度。

Ergotamine引起的副作用與triptans類似，噁心/嘔吐所佔比例較高(約10%)，

但中樞方面副作用(例如：暈眩、感覺異常)較少；服用ergotamine後的24小時內，不可以使用triptans，以避免藥物交互作用。不論ergotamine或是triptans，若使用太過頻繁，容易導致藥物使用過度的頭痛， 因此除了急性緩解方式外，亦建議病人開始預防性藥物來盡量降低叢急性頭痛發生的頻次。

4. 預防性藥物治療

(1)皮質性類固醇 (corticosteroids)

對叢集性頭痛有效的機制未明，推測與抗發炎有關，優點在於作用時間快

速，使用後1~2天可有效降低發作頻次。通常從較高的劑量開始投與，例如：prednisone 可用到每日60~80mg，兩至三天後再逐漸以每三天減少10mg的速度降低劑量；由於副作用的原因，高劑量的皮質性類固醇不建議長期使用，因此總使用天數不要超過四週，可以和其他能夠長期使用的預防性藥物：verapamil、lithium併用，待皮質性類固醇逐漸減量甚至停藥時，其他預防用藥效果也正好出現，可以銜接的上。
(2) Verapamil

Verapamil較為人熟知的用途在於心絞痛(angina)、上心室心律不整

(supraventricular tachyarrhythmias)等心臟疾病上面，臨床研究顯示，verapamil用於叢集性頭痛的劑量較高，平均每日使用劑量為240mg，可選擇一般劑型80mg TID或持續釋放錠(sustained release)240mg QD皆可，頭痛緩解率約80%；耐受性良好，每日最高劑量可用到960mg。由於verapamil有阻斷房室結(atrioventricular node)的作用，長期使用時需要每六個月定期監測ECGs，其他常見的副作用包含了便秘、低血壓、疲倦等。

1. Lithium

一般建議每日劑量為300~1500mg、分三次服用，不過大部分病患在

600~1200mg的劑量範圍就有療效，反應率和verapamil相當，起始時間也差不多都在兩週內出現。但由於lithium的治療濃度區間狹窄(0.8~1.2 μmole/L)，需要定期監測藥物血中濃度以避免藥物不良反應發生；另lithium也會抑制甲狀腺功能，可能引起不可逆的甲狀腺功能低下。Lithium會加速體內鈉的排除，所以與利尿劑一起併用須特別注意，其他具藥物交互作用的藥物尚有NSAIDs、carbamazepine。基於以上幾點原因，lithium並不是預防叢集性頭痛的第一線藥物，通常保留至verapamil無效或發生副作用時，才會考慮使用。

5. 結論

由於叢集性頭痛並不常見，病患常不知道應求助於哪科別，平均患病8.1年

後才被確診，酒精性飲料、抽菸、揮發性物質的氣味、睡眠形態的變化皆為誘發因子，應教育病患在頭痛叢發期間盡量避免之。
   由於急性發作時症狀來的快，且持續通常不超過1~3小時，因此給予預防性的藥物比急性緩解來的更加重要。預防性藥物的給予於台灣地區的經驗約為使用1~3個月的時間，待頭痛改善或緩解後可逐漸停藥。

表一、叢集性頭痛的診斷基準

A.至少有5次符合下列B~D之發作 B.位於單側眼眶、上眼眶及/或顳部，重度或極重度疼痛，如沒有治療的話  持續15~180分鐘 C.頭痛時至少伴隨下列一項：     同側結膜充血或流淚     同側鼻腔充血或流鼻水     同側眼皮水腫     同側前額及臉部出汗     同側瞳孔縮小或眼皮下垂     坐立不安或躁動感 D.發作頻次由每兩天一次到一天八次 E.排除其他原因

表二、三叉自律神經頭痛分類

	Cluster headache	Paroxysmal hemicrania	SUNCT
男:女	~ 3:1	~ 1:3	~ 1:1
好發年齡	20~30歲	20~40歲	20~50歲
頭痛型態	持續性的銳痛感	搏動感、刺痛感	燒灼感、尖銳的疼痛
頭痛位置	顳部、眼眶	顳部、眼眶	眼眶周圍
發作頻次	兩天一次到一天8次	每天5到40次	每天3到200次
發作時間	15~180分鐘	2~30分鐘	5~240秒
酒精誘發頭痛	是	通常	否
給予Indomethacin可緩解頭痛	否	有效	否
發作具週期性	是	否	否

推薦讀物：
1. Bussone G: Cluster headache: from treatment to pathophysiology. Neuro Sci 29: S1, 2008.
2. Ekbon K et al: Cluster headache：aetiology, diagnosis and management. Drugs 62: 61, 2002.
3. Goadsby PJ et al：Trigeminal Autonomic Cephalalgias: Current and future treatments. Headache 47: 969, 2007.
4. Wang SJ et al: Cluster headache in the Taiwanese – a clinical-based study. Cephalalgia 24: 631, 2004.